E' una delle chiese più conosciute nel mondo cattolico non tanto per la bellezza e la maestosità delle sue architetture, quanto per il “miracolo” periodico della liquefazione del sangue rappreso del santo protettore del capoluogo campano.

Il sangue di San Gennaro, racchiuso in una piccola teca, è conservato in un reliquiario d'argento che riproduce il busto del santo insieme a frammenti delle ossa. Il reliquiario è esposto nella Cappella del Tesoro del duomo, fatta erigere nel XVI secolo per ringraziamento della cessazione di un'epidemia di peste bubbonica che aveva dimezzato nel numero la popolazione di Napoli.

Accanto alla cappella è situata la statua del cardinale Oliviero Carafa, ritenuta altrettanto prodigiosa. L'immagine talvolta trasuda spontaneamente un liquido simile a lacrime, che raccolto dai fedeli in batuffoli di ovatta, viene asperso sui malati per ottenerne la guarigione.

Il miracolo della liquefazione ematica avviene ogni anno in tre date solitamente precise. Nel sabato che precede la prima domenica di maggio e negli otto giorni successivi, il diciannove di settembre considerato il giorno del martirio del santo, il sedici dicembre festa della sua canonizzazione.

Tuttavia il prodigio della liquefazione è spesso avvenuto in altre circostanze per motivi eccezionali. Per esempio, in occasione di omaggi al santo di personalità importanti della politica e della cultura, oppure in occasione di particolari fatti significativi, anche tragici, che hanno direttamente coinvolto la popolazione napoletana.

Sulle modalità di trasformazione ematica dallo stato solido a quello liquido, sono state fatte numerosissime supposizioni al di là delle considerazioni devozionali che investono gli elementi puramente fideistici. Sono state eseguite anche numerose analisi sul sangue che escludono la presenza di sostanze che potrebbero “agevolare” in qualche maniera il prodigio.

D'altronde in ogni caso esaminato, le modalità della manifestazione risultano essere ancora misteriose e indefinibili in termini scientifici. E' stata avanzata un'ipotesi di valenza paranormale: la pressione psicologica dei fedeli che in ogni circostanza affollano la chiesa, le loro preghiere e le loro speranze, potrebbero creare un campo medianico che indirizzerebbe il senso della manifestazione.

Tra il 1903 e il 1908 il caso della liquefazione del sangue di San Gennaro fu oggetto di ricerca scientifica da parte dell'eminente ematologo Antonio Amitrano dell'Università di Napoli.

I risultati a cui pervenne il luminare costituiscono ancora oggi, a distanza di circa un secolo, le risultanze più particolareggiate scientifiche del fenomeno. Lo scienziato pervenne alla conclusione che nella manifestazione intervengano fattori chimici complessi che la giustificherebbero, ma le cause del fenomeno rimangono sempre immerse nel più impenetrabile mistero.