La chiesa di San Ciriaco è stata innalzata alla importanza di chiesa principale del capoluogo marchigiano. Prende in nome da un santo vescovo di origini armene, Ciriaco, martirizzato in Ancona nel secondo secolo ed elevato alla dignità di patrono della città. Si dice che il supplizio fosse costituito in una colata di piombo fuso introdotta nella gola. Il duomo di San Ciriaco attualmente funge anche da cattedrale, è sede ufficiale dell'arcidiocesi ed è una delle chiese medievali più interessanti d'Italia. Le strutture edilizie sono state più di una volta rimaneggiate ed abbellite. L'ultimo consolidamento strutturale è avvenuto mediante un amplio restauro effettuato dopo il sisma del 1972 che distrusse gran parte del centro storico di Ancona.

La storia della chiesa è strettamente connessa all'opera di evangelizzazione intrapresa dal vescovo Primiano, che fu successivamente vittima della persecuzione cristiana di Diocleziano e Massimiano nell'anno 303. La libertà di culto concessa ai cristiani da Costantino il Grande e la conferma della liberalizzazione attuata dagli imperatori Graziano e Teodosio, permisero ai cristiani della comunità di Ancona di edificare un proprio edificio di culto dedicato alla memoria di Santo Stefano protomartire. Di questa chiesa anconetana fece cenno Sant'Agostino di Ippona nella celebre omelia della Pasqua dell'anno 425. Tuttavia la primitiva comunità cristiana di Ancona costruì un'altra chiesa all'interno delle mura cittadine e sulla altura più prominente della città, il cosiddetto Colle Guasco, dove attualmente è situato, appunto, il duomo di San Ciriaco.

La chiesa fu completata in un periodo di tempo assai lungo, tra il decimo e la prima metà del tredicesimo secolo. In origine venne edificata sui resti di una basilica paleocristiana dedicata al culto di San Lorenzo la quale, a sua volta, era stata eretta sulla pavimentazione di un tempio pagano intitolato a Venere Euplea, la protettrice greca della navigazione propizia. Le circostanze storiche e archeologiche sono state definitivamente accertate nel corso degli scavi nei sotterranei della chiesa avvenuti nel 1948. Inizialmente il sacro edificio era formato da tre navate, con l'ingresso posto a sud est. Negli anni compresi tra il 998 e il 1015 fu costruito un nuovo impianto edilizio, pur mantenendo la struttura a tre navate del fabbricato. Nel 1017 furono trasferiti all'interno della chiesa i resti mortali dei santi Ciriaco e Marcellino, dove tuttora sono conservati nella cripta insieme alle spoglie di San Liberio e Santa Palazia. Tra il dodicesimo secolo e la prima metà del tredicesimo, furono eseguiti importanti lavori di abbellimento. Con la nuova ristrutturazione l'ingresso venne trasferito ad ovest e fu conferita alla struttura la caratteristica pianta a croce greca. Un ulteriore restauro fu apportato soltanto nel 1883, e successivamente nel 1815. Quest'ultimo si rese necessario per i gravi danni causati da un cannoneggiamento dal mare da parte della flotta austro ungarica compiuto durante il primo conflitto mondiale. I bombardamenti aerei anglo americani nel 1943 apportarono altri danni alla chiesa, come altri ancora furono causati dal violento sisma cittadino del 1972. Il duomo di San Ciriaco fu chiuso al culto per cinque anni. Fu riaperto alle devozioni dei fedeli nell'autunno del 1977 totalmente rinforzato.

Gli interni della chiesa di San Ciriaco costituiscono un esempio stupefacente di fusione tra arte romanica, gotica e bizantina. La facciata è preceduta da una grande scalinata, sopra cui si apre un protiro in stile gotico-romanico ed un arco a sesto acuto sorretto da quattro colonne. Quelle anteriori poggiano su due grandi sculture di leoni in granito rosso, mentre le posteriori sulla pavimentazione. Il portale è anch'esso in stile gotico-romanico. La costruzione risale al 1230 circa, e sarebbe opera di Giorgio da Como, un artista assai prolifico nel Medioevo marchigiano. La cupola è anch'essa del tredicesimo secolo. Fu innalzata nel punto di incontro delle braccia della pianta su di uno schema dodecagonale presumibilmente dall'architetto Margheritone da Arezzo, e conferisce all'intera costruzione una forma di armonia austera ed elegantissima. Il campanile della chiesa è isolato dal corpo centrale dell'edificio. Fu innalzato nel 1314, successivamente ristrutturato nel 1915 e nel 1975.

All'interno del duomo, nell'abside destra, è conservato il dipinto miracoloso della “Vergine di tutti i santi”. La tela è stata trafugata nel dicembre del 1936, ma recuperata dopo pochi mesi ad Albano Laziale e ricondotta nella sua sede usuale nel gennaio del 1937. Il dipinto possiede una storia tutta particolare. Pur essendo di fattura assai pregevole, non se ne sconosce l'autore. La tradizione dice che il dipinto fu donato al vescovo di Ancona da un facoltoso mercante veronese intorno al 1620, come adempimento di un voto di scampato pericolo dal mare in tempesta. Si sa per certo che già dalla seconda metà del diciassettesimo secolo il dipinto fosse stato oggetto di forte venerazione da parte della popolazione anconetana.

Sul finire del diciottesimo secolo, precisamente il 25 giugno 1796, mentre era in atto l'invasione delle armate di Napoleone Bonaparte nelle Marche, l'immagine della Madonna raffigurata avrebbe compiuto un miracolo rimasto celebre in Italia: quel giorno, mentre il popolo era riunito in chiesa per una funzione religiosa, gli occhi della Madonna iniziarono prodigiosamente a muoversi e a roteare velocemente su se stessi. Il fenomeno si ripeté con frequenza nei giorni successivi, tanto che lo stesso Bonaparte ne fu messo al corrente mentre transitava in città. Il futuro imperatore volle sincerarsi personalmente del fenomeno soprannaturale, ordinando che la tela fosse condotta alla sua vista. I racconti non sono precisi su quanto fosse avvenuto nella circostanza, ma si dice che Napoleone si fosse alquanto turbato alla vista del quadro, che avesse ordinato la restituzione delle spogliazioni effettuate dai suoi militari nel duomo e nelle chiese di Ancona, ed avesse revocato l'ordine di fucilazione per sette patrioti antifrancesi locali. L'episodio tuttavia possedette un risvolto politico: alcuni giorni prima era stato firmato un accordo che prevedeva la cessione alla Francia delle città di Bologna, di Ferrara e di Ancona. Per questo motivo il prodigio della Madonna fu inteso dalla popolazione come un intervento divino di protezione sulla città. Il prodigio degli occhi si ripeté anche dopo il passaggio di Napoleone. In questa occasione furono approntati studi e analisi sulla tela. Venne istituita una commissione di studio per giustificare l'evento, composta dai migliori pittori marchigiani del periodo e da alcuni dottori esperti in fisica inviati dalla Santa Sede di Roma. Il prodigio si ripeté durante le analisi, ma gli esperti non riuscirono a fornire una spiegazione naturale al fenomeno mariano.

Oltre al dipinto della “Vergine di tutti i santi”, all'interno di San Ciriaco è conservato un grande crocifisso ligneo di pregevolissima fattura. Si dice che la scultura sia databile verso la prima metà del secolo quattordicesimo. La tradizione locale vuole che nel corso del ‘500 l'immagine avesse operato miracoli di guarigione tra i fedeli. Le leggende probabilmente concernono l'origine stessa del simulacro sacro. Infatti tra le leggende locali è ben noto il fatto legato a certo Gualdino Sinoli, un ricco armatore veneziano che aveva contratto la malattia della lebbra nella città di Costantinopoli. Di ritorno dall'Oriente, questi si sarebbe fermato a pregare ai piedi del crocifisso del duomo di Ancona affinché i suoi tormenti venissero leniti. Nel mentre che pregava le sue piaghe sarebbero sparite prodigiosamente in pochi minuti. Gualdino sarebbe entrato successivamente nell'ordine dei frati francescani, al tempo tenutario della cappella del crocifisso, morendo vecchio ed in odore di santità.